Dù ban đầu lấy chiêu bài “Phù Trần diệt Hồ” nhưng thực chất sau đó nhà Minh lại sai lùng bắt con cháu nhà Trần. Năm 1407, đời Hậu Trần. Con cháu vua Trần nổi lên chống giặc Minh có Đặng Tất, Đặng Dung, Nguyễn Biểu giúp sức. Nhưng vì binh yếu thế cô và  hiềm khích trong nội bộ khiến lực lượng bị suy yếu nghiêm trọng, họ chỉ chống cự được có 7 năm thì bị tiêu diệt.

Khởi nghĩa Lam Sơn

Sau nhiều năm đạo đầy, dân ta khổ cực trăm đường, tiếng oán than kêu ra không hết. Năm 1416, Lê Lợi và 18 người đã tổ chức hội thề Lũng Nhai, nhằm nêu cao tinh thần quyết tâm đoàn kết chống giặc. Đến đầu năm 1418, Lê Lợi dựng cờ khởi nghĩa, tự xưng là Bình Định vương, mở đầu thời kỳ chiến đấu chống giặc Minh ở miền thượng du Thanh Hóa.

Nhiều người đả hy sinh anh dũng trong những ngày đầu khởi nghĩa, như anh hùng Lê Lai hy sinh thân mình để giải vây cho Lê Lợi tại núi Chí Linh.

Ngoài quân Minh, Lê Lợi và quân Lam Sơn còn phải đối phó với một bộ phận các tù trưởng miền núi tại địa phương theo nhà Minh và quân nước Ai Lao (Lào) bị xúi giục hùa theo. Tuy nhiên do lực lượng chưa đủ mạnh nên Lê Lợi thường cùng quân Lam Sơn phải ẩn náu trong rừng núi, nhiều lần phải ăn rau củ và măng tre lâu ngày; có lần ông phải giết cả voi và ngựa chiến của mình để cho tướng sĩ ăn.

Trước tình thế hiểm nghèo, Lê Lợi phải xin giảng hòa với quân Minh năm 1422. Năm 1424, quân Lam Sơn thay đổi chiến thuật: tiến vào Nghệ An, giải phóng toàn bộ vùng đất phía nam. Sau đó Lê Lợi tiến ra bắc, đánh bại các đạo quân sở tại và 4 đạo quân viện binh lần lượt sang từ năm 1426 đến 1427. Cuối cùng, tướng nhà Minh là Vương Thông phải xin giảng hòa, rút quân về nước. Người Việt giành lại quyền độc lập tự chủ sau 20 năm