Nhà Lê  truyền đúng 100 năm và mất chỉ 30 năm sau cái chết của vua Lê Thánh Tông. Sau nhiều năm tranh giành quyền lực  Mạc Đăng Dung cuối cùng phế truất được Lê Cung Hoàng  và lên ngôi, lập ra nhà Mạc. Năm 1529, một võ tướng cũ của nhà Lê là Nguyễn Kim không thần phục nhà Mạc, bỏ chạy vào miền núi Thanh Hoá và sang Ai Lao (Lào), tập hợp lực lượng chống nhà Mạc. Năm 1533, Kim tìm một người tên là Lê Duy Ninh là con của vua Lê Chiêu Tông đưa lên ngôi trên đất Sầm Châu (Ai Lao), tức là vua Lê Trang Tông.

Vua Lê trang Tông được nhiều sĩ phu, tướng lĩnh tập hợp phù trợ để chống nhà Mạc. Năm 1540, Mạc Thái Tông chết. Thượng hoàng Mạc Đăng Dung lập cháu nội là Phúc Hải lên ngôi, tức là Mạc Hiến Tông. Năm sau, thượng hoàng Đăng Dung chết.

Nhà Mạc chấm dứt khi vua Mạc Mậu Hợp, bị quân đội Lê-Trịnh do Trịnh Tùng chỉ huy đánh bại vào cuối năm 1592